Estudio: Evaluación del riesgo para trabajadores y público a la exposición al estireno

Introducción

El estireno es utilizado en la fabricación de una amplia variedad de productos, incluyendo los materiales de construcción y embalaje, neumáticos y autopartes, aparatos electrodomésticos y de oficina. La producción anual en los Estados Unidos es de aproximadamente 10 millones de libras. Se pueden encontrar pequeñas cantidades en los alimentos y en el aire ambiental, y casi en cualquier parte. Las grandes exposiciones ocurren en el aire dentro de algunas instalaciones de fabricación relacionadas con el estireno. Para evaluar el riesgo que estas exposiciones pueden representar a los trabajadores o al público, el Centro Harvard para el Análisis de Riesgos (HCRA) convocó a un grupo de científicos con experiencia en epidemiología, toxicología, evaluación de la exposición y riesgos en 1999.

El grupo revisó la extensa literatura del estireno sobre la salud y encontró que la literatura epidemiológica no demuestra una asociación entre la exposición al estireno y el cáncer.

Los datos de los experimentos con animales de laboratorio fueron ambiguos: el estireno no causa cáncer en las ratas ante niveles muy altos de exposición, pero había una asociación entre la exposición

al estireno y los tumores de pulmón en los ratones. Dado que el grupo no pudo identificar lo que hace que los ratones sean más susceptibles que las ratas a los tumores inducidos por el estireno, no podían descartar la posibilidad que el estireno también puede causar cáncer en los seres humanos.  Por último, el grupo concluyó que en los niveles de exposición ocupacional, el estireno puede tener un sutil impacto en la visión del color.

El Grupo de trabajo Introducción

En 1999, el Centro de Información e Investigación del estireno (SIRC) otorgó una subvención al HCRA para convocar un grupo de expertos independientes para investigar los posibles efectos del estireno en la salud. El grupo fue presidido por Daniel Krewski, Director del Centro McLaughlin para la Evaluación del Riesgo de la Salud Poblacional de la Universidad de Ottawa.  Los demás miembros del panel fueron: Gary Carlson (Facultad de Ciencias de la Salud de la Universidad de Purdue), David Coggon (MRC Unidad de Epidemiología Ambiental de la Universidad de Southampton, Reino Unido), Elizabeth Delzell (Departamento de Epidemiología y Salud Internacional en la Universidad de Alabama, Birmingham), Helmut Greim (GSF -Instituto de Toxicología, Neuerberg, Alemania), Michele Medinsky, Richard Monson (Departamento de Epidemiología de la Escuela de Salud Pública de Harvard), Dennis Paustenbach (Exponente, Menlo Park, CA), Barbara Petersen (Novigen Sciences, Inc., Washington, DC ), Stephen Rappaport (Departamento de Ciencias Ambientales e Ingeniería de la Universidad de Carolina del Norte, Chapel Hill), Lorenz Rhomberg (Gradient Corporation, Cambridge, MA), y P. Barry Ryan (Departamento del Medio Ambiente y Salud Ocupacional, Escuela de Salud Pública Rollins de la Universidad de Emory).  El personal científico HCRA incluyó a Gail Charnley (Estrategias del Riesgo de la Salud, Washington, DC), Joshua Cohen, John Graham y Kimberly Thompson.

HCRA seleccionó los expertos, quienes recopilan y difunden la literatura estudiada, convocando tres reuniones del grupo entre octubre de 1999 y mayo de 2000, y escribió el informe de los resultados del grupo.  Ese informe fue publicado en un número especial del Journal of Toxicology and Environmental Health en enero de 2002. Esta edición de Riesgos en Perspectiva resume ese trabajo.

Conclusiones

Pequeñas cantidades de estireno están presentes en el aire, alimentos, agua, productos de consumo y materiales de desecho.  Para la mayoría de la población en general, se piensa que la inhalación sea la ruta más grande de la exposición.  La mayor exposición al estireno en el aire, proviene de las actividades industriales y gases de los vehículos motorizados, con las concentraciones ambientales típicas que alcanzan alrededor de 1 parte por mil millones (ppb).  Para los fumadores, la fuente dominante del estireno inhalado puede ser los cigarrillos, el cual puede incrementar el promedio de exposición para estos individuos hasta 6 ppb.  El grupo estima que bajo una serie de condiciones pesimistas, las personas que viven cerca de las instalaciones de una planta que produce grandes cantidades de estireno, durante la vida útil, podrían estar expuestos a concentraciones ambientales superiores a 200 ppb.

La exposición alimentaria puede provenir del estireno natural que se encuentra en los alimentos tales como las fresas, carne y especias.

Las regulaciones federales también permiten bajas concentraciones de estireno en los alimentos, tanto como un aditivo directo y como un aditivo indirecto debido al cambio del envasado de los alimentos.  Debido a su rápida biodegradación, las concentraciones de estireno en el agua potable son extremadamente bajas.

La exposición ocupacional al estireno ha disminuido de manera sostenida en los últimos años, debido a la mejora en la higiene industrial y a las más estrictas regulaciones, pero sigue siendo sustancialmente superior a la exposición del público en general.  En el segmento de plásticos de fibra de vidrio reforzados de la industria del estireno, donde las exposiciones son mayores, las mediciones indican que las concentraciones en el aire están ahora a menos de 20 partes por millón (ppm).  En otros segmentos de la industria del estireno, las exposiciones se estiman en 5 ppm o menos.

Las consecuencias consideradas por el Grupo

Cáncer

La evidencia más fuerte del potencial del estireno de causar cáncer por inhalación, es su impacto en la incidencia de tumores de pulmón en ratones.  En un estudio publicado recientemente, los ratones hembra expuestas a entre 20 y 160 ppm

de estireno, y los ratones machos expuestos al estireno entre 40 y 160 ppm, tenían una incidencia de tumores de pulmón estadísticamente mayor que los índices del correspondiente grupo de control.  En un experimento muy similar llevado a cabo por los mismos investigadores, sin embargo, las ratas expuestas a concentraciones de estireno tan altas como 1,000 ppm, no tuvieron una incidencia elevada de tumores en el pulmón o en cualquier otro sitio.

Dos estudios han informado que las ratas expuestas al estireno inhalado han desarrollado tumores mamarios.  Sin embargo, el grupo concluyó que estas asociaciones reportadas son poco probable que sean causal porque:

  • La relación dosis-respuesta no fue sostenidamente creciente en uno de los estudios que reportaron un resultado positivo.
  • La tasa de incidencia del grupo de control el tumor mamario en el otro estudio positivo parecía contraerse en relación con los anteriores estudios en el mismo laboratorio.
  • Los dos estudios positivos son incompatibles con un número considerable de otros estudios que han reportado resultados negativos.

La administración de grandes dosis del producto metabólico de óxido de estireno a las ratas, a través de tubos estomacales, ha resultado consistentemente en el cáncer de la panza, pero esos resultados no se consideran que sean importantes para los seres humanos porque la ruta más importante de exposición para los seres humanos es la inhalación, y porque la desintoxicación metabólica del óxido de estireno hace inverosímil una sustancial acumulación de este metabolito en el estómago.

Los investigadores también han realizado extensos estudios en poblaciones ocupacionalmente expuestos para ver si el estireno podría causar cáncer en los seres humanos.  Los estudios de los trabajadores en la industria del plástico reforzado se cree que sean los más informativos, debido a que estos trabajadores están expuestos a los más altos niveles de estireno.  Mientras que en general, los estudios sí revelaron una elevada incidencia de cáncer de las vías respiratorias y el cáncer de pulmón, en particular, por dos razones el grupo concluyó que estas asociaciones no fueron ocasionadas por la exposición al estireno. En primer lugar, las elevadas tasas de incidencia se limitaron sólo a los trabajadores con moderados niveles de exposición al estireno, y no parece extenderse a los trabajadores más expuestos. En segundo lugar, los trabajadores con elevadas tasas de cáncer de pulmón también tuvieron una elevada incidencia en las condiciones que se consideran relacionados con el estilo de vida (por ejemplo, enfermedad cardiovascular).

Algunos estudios también han demostrado que los trabajadores de estireno tienen una elevada incidencia en los cánceres de los vasos linfáticos y hematopoyéticos (LH). Sin embargo, esos estudios son difíciles de interpretar porque el número de dichos cánceres es generalmente pequeño y debido a la confusión con otras exposiciones industriales, las cuales podrían ocasionar cáncer (por ejemplo, la exposición al butadieno utilizado en la producción del caucho de estireno-butadieno). Por otra parte, los datos no muestran la evidencia de una relación dosis-respuesta sostenidamente creciente.  En particular, no se observó una elevación en los cánceres LH entre los trabajadores de la industria del plástico reforzado, donde las exposiciones al estireno son más elevadas.

El grupo concluyó que los estudios epidemiológicos hasta la fecha, no proporcionan una clara evidencia que el estireno ocasiona cáncer.  Pero también señalaron que su poder estadístico es insuficiente para descartar un incremento del cáncer, consistente con la magnitud del riesgo implicado en los datos de los tumores de pulmón de los ratones. Es decir, si los hallazgos de tumores de pulmón en ratones caracterizan correctamente la cantidad en que la exposición al estireno incrementa el riesgo de cáncer en los seres humanos, el efecto puede ser demasiado pequeño para haberse presentado hasta en los mejores y más completos estudios epidemiológicos realizados hasta la fecha.

No cancerígeno:

Las exposiciones al estireno superiores a 100 ppm han demostrado que ocasionan una variedad de efectos en el sistema nervioso (por ejemplo, depresión del sistema nervioso, somnolencia, dolores de cabeza y trastornos del equilibrio). Sin embargo, en los correspondientes niveles a la exposición humana, la evidencia de los efectos no cancerígenos es más limitada.  Algunos estudios han reportado que la exposición ocupacional al estireno puede afectar la audición.

Sin embargo, debido a que esos estudios no lograron controlar la exposición al ruido, el grupo no encontró sus resultados muy convincentes.  Por otro lado, el grupo llegó a la conclusión que la exposición ocupacional al estireno tiene un sutil efecto en la visión del color.

Otros efectos no cancerígenos que consideró el grupo, incluyen la toxicidad de las vías respiratorias y del sistema inmunológico, el desarrollo y reproducción de la toxicidad.  Aunque hay pruebas en animales donde el estireno puede ocasionar estos efectos en los niveles suficientemente elevados de exposición, el grupo no pudo encontrar ninguna evidencia que estos efectos se producen en los seres humanos en los correspondientes niveles de exposición.  Por último, el grupo concluyó que el peso actual de la evidencia no sugiere que el estireno presente cualquiera actividad hormonal.

Modo de acción del cáncer

Con el fin de una mejor comprensión del potencial del estireno de ocasionar cáncer en los seres humanos, el grupo revisó la evidencia que caracterizan a los mecanismos moleculares por los cuales se podría actuar. En primer lugar, el grupo analizó si el estireno puede dañar directamente el ADN.  Si puede, entonces es probable que pueda ocasionar cáncer en una amplia variedad de especies, incluyendo a los seres humanos.  En segundo lugar, el grupo investigó que se trata ratones, lo cual los hace mucho más susceptibles que las ratas en el desarrollo de tumores inducidos por el estireno. Incluso, si estireno no puede ocasionar cáncer en una amplia variedad de especies, podría ser capaz de ocasionar cáncer en los seres humanos si somos más parecidos a los ratones que a las ratas en términos de cómo nuestro proceso corporal elimine el estireno.

En cuanto al potencial del estireno para ocasionar un daño genético, el grupo señala que aunque el estireno no parece reaccionar con el ADN, el óxido de estireno no se une a las moléculas de ADN. El grupo también concluyó que la exposición al estireno aumenta la frecuencia de un determinado tipo de cambio cromosómico (aberraciones cromosómicas).  Sin embargo, no está claro si alguno de estos cambios puede ocasionar cáncer.

El óxido de estireno causa mutaciones en las células aisladas en un tubo de ensayo, pero el grupo concluyó que la evidencia de mutagenicidad del estireno en los animales y en los seres humanos es menos concluyente.

En cuanto a la susceptibilidad de los ratones al desarrollo de los tumores de pulmón, el grupo concluyó que la hiperplasia (ampliación del órgano debido a un rápido crecimiento celular) desempeña un papel clave.  En concreto, parece que el óxido de estireno daña el tejido pulmonar del ratón.  Ese daño a su vez, acelera el crecimiento de las células tal como los pulmones del ratón, que se reparan ellas mismas, incrementando laprobabilidad de copiar errores del ADN y mutaciones que conducen al cáncer.  Mientras que la exposición al estireno causa hiperplasia en los ratones, esto no ocurre con las ratas.

Por dos razones, el grupo no pudo descartar definitivamente la posibilidad que el estireno podría causar cáncer en los seres humanos.  En primer lugar, a pesar que la hiperplasia es predominantemente responsable del desarrollo de los tumores de pulmón en ratones, es posible que la genotoxicidad también pudiera contribuir a estos tumores, aunque en un grado mucho menor.  Así que incluso, si no se produce la hiperplasia en los seres humanos, todavía es posible que la exposición al estireno pudiera ocasionar una baja incidencia de cáncer de pulmón (u otros tipos de cáncer) debido a la genotoxicidad.

En segundo lugar, no está claro si los seres humanos son susceptibles a la hiperplasia inducida por el estireno como en los ratones, o resistentes como las ratas.  Los factores que contribuyen a la susceptibilidad de los ratones se dividen en dos categorías consideradas como farmacocinética (la manera en la cual el cuerpo distribuye, metaboliza y elimina una sustancia) y farmacodinámica (el grado en que el tejido objetivo es sensible a los efectos del agente activo).  Algunos investigadores han afirmado que, debido a las diferencias farmacocinéticas entre los ratones y ratas, las ratas expuestas al estireno tienen concentraciones mucho más bajas de óxido de estireno en sus pulmones que los ratones, y los humanos podrían tener concentraciones de óxido de estireno aún más bajas en sus pulmones que las ratas.  Por lo que parece que si los factores farmacocinéticos explican la diferencia en la susceptibilidad de los ratones y ratas, también sugieren que los seres humanos son relativamente inmunes a este tipo de tumores.

Para probar esta hipótesis, el grupo desarrolló un modelo fisiológico basado en la farmacocinética para describir la toxicocinética del estireno y del óxido de estireno en los ratones y ratas. El modelo del grupo mostró que la concentración del óxido de estireno en los pulmones de los ratones expuestos a la inhalación del estireno, es de hecho mayor que las correspondientes concentraciones en las ratas.  Sin embargo, la concentración del óxido de estireno en los pulmones de los ratones expuestos a 40 ppm de estireno (ratones que desarrollan tumores), fue menor que la correspondiente concentración en las ratas expuestas a 1000 ppm de estireno (ratas que no desarrollaron tumores). Como resultado, el grupo concluyó que la farmacodinámica también debe desempeñar una función en la susceptibilidad de los ratones. Debido a que se desconoce si los seres humanos comparten las características farmacodinámicas de los ratones o ratas, no está claro si los seres humanos serían susceptibles al desarrollo de cáncer inducido por el estireno.

Después que el grupo completó su trabajo, otro grupo de investigadores desarrolló un modelo farmacocinético más realista para describir cómo se metaboliza, distribuye y elimina el estireno por los ratones, ratas y seres humanos.  Este modelo indica que las diferencias farmacocinéticas entre las ratas y ratones son más grandes que el modelo sugerido por el grupo, pero el grupo juzgo que las diferencias aún no son lo suficientemente grandes como para explicar la diferencia en la susceptibilidad.  El grupo tampoco cree que la incertidumbre en el más reciente modelo haya sido abordada en forma suficiente.  Sin embargo, en cualquier caso, incluso si los seres humanos son susceptibles al desarrollo de tumores inducidos por el estireno, el nuevo modelo indica que es probable que sea sustancialmente menos susceptible que los ratones.

Caracterización del riesgo

El grupo concluyó que la evidencia para la carcinogenicidad del estireno en los seres humanos es “sugerente”, lo que significa que su carcinogenicidad no se puede descartar. Para determinar si la exposición humana al estireno es lo suficientemente elevada como para justificar la preocupación de si el estireno resulta ser cancerígeno, el grupo ha estimado el “margen de exposición” (MOE) para varios escenarios de exposición. El MOE es la relación de una “exposición de comparación” con el nivel de exposición real. Cuanto mayor sea la relación MOE, menor es el potencial de preocupación.  Dependiendo de la naturaleza del efecto en la Salud (su gravedad, si fuera reversible, etc.), los valores por encima de 100 MOE pueden considerarse satisfactorios en un entorno ocupacional.  Para el público en general, los valores MOE por encima de 1,000 pueden considerarse como satisfactorios. El grupo también calculó los valores MOE para el efecto no cancerígeno en la salud que parece ocurrir en los niveles más bajos de la exposición, es decir, la sutil pérdida de la visión del color.

La exposición comparativa a menudo se toma para que sea la exposición más baja a la cual, cualquier efecto adverso es observado en un estudio.  Para el cáncer, el grupo ha estimado la dosis más baja en el experimento de tumor de pulmón de ratón, que podría inducir a un incremento estadístico detectable en la incidencia de tumores de pulmón por encima del promedio. Cuando fue convertido a su equivalente humano, esa dosis correspondió a una concentración atmosférica de 2 a 20 ppm.  Para procesos no cancerígenos, el grupo utilizo los niveles más bajos de exposición a la cual se vio afectada la visión del color en los trabajadores, el cual resultó ser de 50 ppm.

Los valores MOE del cáncer para los miembros de la población en general fueron en su mayoría muy grandes. El MOE para el estireno en los alimentos varió de 5,000 a 50,000. Tal como se muestra en la Tabla 1, los valores MOE para la población en general expuestas al aire ambiental, también eran muy grandes en su mayoría. La única excepción es un hipotético escenario pesimista, el cual involucra personas que viven cerca de una planta muy grande de producción de estireno.  Valores MOE del cáncer para áreas ocupacionales, variaron de 100 a 1,000 para los trabajadores que no están empleados en el segmento de plásticos reforzados de la industria del estireno. Para estos trabajadores, los valores MOE están en un rango de 1 a 20.

Para la población general, los valores MOE no cancerosos fueron en su mayor parte 1,000 o superior, dependiendo de la situación específica de la exposición. Una vez más, el hipotético escenario que implica personas que viven en la vecindad de una gran planta de estireno,arrojó un valor MOE mucho más bajo de 20. Las exposiciones ocupacionales en los diversos sectores industriales de plásticos reforzados variaron de 14 a 250. Dentro del segmento de la industria del plástico reforzado, el valor MOE fue de 1.5.

Conclusiones

DANIEL KREWSKI, DIRECTOR DEL THE MCLAUGHLIN CENTRE FOR POPULATION HEALTH RISK ASSESSMENT, UNIVERSIDAD DE OTTAWA.

El grupo concluyó que la carcinogenicidad del estireno en los seres humanos no se puede descartar en este momento.  Sin embargo, los niveles de exposición del estireno entre la población en general y entre la mayoría de los trabajadores son en su mayor parte muy bajas.  Adicionalmente, incluso si estireno es carcinogénico en seres humanos,los aspectos farmacocinéticos indican que los seres humanos pueden estar con un riesgo menor que los ratones.  Los efectos no cancerígenos en los correspondientes niveles de exposición se limitan a sutiles disminuciones en la visión del color, sólo con los trabajadores más expuestos que puedan experimentar este impacto.

Tabla 1

Márgenes de exposición no ocupacional

Screenshot_2

 

Fuente: Centro Harvard para el Análisis de Riesgos